Criteri diagnostici per la disfunzione sessuale persistente dopo il trattamento con antidepressivi, finasteride e isotretinoina

David Healy 1, Audrey Bahrick 2, Maarten Bak 3 4, Angelo Barbato 5, Rocco Salvatore Calabrò 6, Barbara M Chubak 7, Fiammetta Cosci 3 8 9, Antonei B Csoka 10, Barbara D’Avanzo 5, Silvia Diviccaro 11, Silvia Giatti 11, Irwin Goldstein 12 13, Heiko Graf 14, Wayne J G Hellstrom 15, Michael S Irwig 16 17, Emmanuele A Jannini 18, Paddy K C Janssen 19 20, Mohit Khera 21, Manoj Therayil Kumar 22, Joanna Le Noury 23, Michał Lew-Starowicz 24, David E J Linden 25, Celine Lüning 26, Dee Mangin 1, Roberto Cosimo Melcangi 11, Omar Walid Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez 27, Jalesh N Panicker 28 29, Arianna Patacchini 8, Amy M Pearlman 30, Caroline F Pukall 31, Sanjana Raj 32, Yacov Reisman 33, Rachel S Rubin 34, Rudy Schreiber 35, Stuart Shipko 36, Barbora Vašečková 37, Ahad Waraich 13

Affiliazioni

  • 1Department of Family Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
  • 2University Counseling Service, University of Iowa, Iowa City, IA, USA.
  • 3Department of Psychiatry and Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands.
  • 4FACT, Mondriaan Mental Health, Maastricht/Heerlen, The Netherlands.
  • 5Unit for Quality of Care and Rights Promotion in Mental Health, IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy.
  • 6IRCCS Centro Neurolesi Bonino-Pulejo, Messina, Italy.
  • 7Department of Urology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
  • 8Department of Health Sciences, University of Florence, Florence, Italy.
  • 9Clinical Pharmacopsychology Laboratory, University of Florence, Florence, Italy.
  • 10Department of Anatomy, Howard University College of Medicine, Washington, DC, USA.
  • 11Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, University of Milan, Milan, Italy.
  • 12Alvarado Hospital, San Diego, CA, USA.
  • 13San Diego Sexual Medicine, San Diego, CA, USA.
  • 14Department of Psychiatry and Psychotherapy, Ulm University, Ulm, Germany.
  • 15Department of Urology, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA.
  • 16Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA.
  • 17Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
  • 18Department of Systems Medicine, University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy.
  • 19Department of Clinical Pharmacy and Toxicology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands.
  • 20Department of Hospital Pharmacy, VieCuri Medical Center, Venlo, The Netherlands.
  • 21Department of Urology, Baylor School of Medicine, Houston, TX, USA.
  • 22Institute for Mind and Brain, Kerala, India.
  • 23North Wales Department of Psychological Medicine, Bangor, Wales, UK.
  • 24Department of Psychiatry, Centre of Postgraduate Medical Education, Warsaw, Poland.
  • 25School for Mental Health and Neuroscience, Department of Psychiatry and Neuropsychology, Faculty of Health, Medicine and Life Sciences, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands.
  • 26Department of Psychology and Psychotherapy, Witten/Herdecke University, Germany.
  • 27Psychiatry Service, Hospital Universitario San Agustín, Avilés, Asturias, Spain.
  • 28Department of Uro-Neurology, The National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London, UK.
  • 29Department of Brain Repair and Rehabilitation, UCL Queen Square Institute of Neurology, Faculty of Brain Sciences, University College London, London, UK.
  • 30Carver College of Medicine, University of Iowa Health Care, Iowa City, IA, USA.
  • 31Department of Psychology, Queen’s University, Kingston, ON, Canada.
  • 32Faculty of Social and Behavioural Sciences, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands.
  • 33Flare-Health, Amstelveen, The Netherlands.
  • 34Department of Urology, Georgetown University School of Medicine, Washington, DC, USA.
  • 35Department of Neuropsychology and Psychopharmacology, Faculty of Psychology and Neuroscience, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands.
  • 36Private Practice, Pasadena, CA, USA.
  • 37Psychiatric Clinic, Slovak Medical University and University Hospital, Bratislava, Slovakia.

PMID: 34719438

DOI: 10.3233/JRS-210023

Abstract

BACKGROUND:

In letteratura sono state riportate una serie di condizioni che coinvolgono la disfunzione sessuale persistente dopo la sospensione di antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina, inibitori della 5 alfa-reduttasi e isotretinoina.

OBIETTIVO:

Sviluppare criteri diagnostici per la disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD), il disturbo persistente dell’eccitazione genitale (PGAD) dopo gli inibitori della ricaptazione della serotonina, la sindrome post-finasteride (PFS) e la disfunzione sessuale post-retinoide (PRSD).

METODI:

Il progetto originale è stato progettato utilizzando i dati di due serie di casi pubblicati (Hogan et al., 2014 e Healy et al., 2018), che rappresentano le più grandi raccolte pubbliche di dati su queste condizioni durature. È stato ulteriormente sviluppato con il coinvolgimento di un gruppo multidisciplinare di esperti.

RISULTATI:

Sono stati concordati una serie di criteri per ciascuna delle condizioni di cui sopra. Le caratteristiche di PSSD, PFS e PRSD includono comunemente la diminuzione della sensazione genitale e orgasmica, la diminuzione del desiderio sessuale e la disfunzione erettile. I sintomi non sessuali accessori variano a seconda della condizione specifica, ma possono includere l’attenuazione emotiva e il deterioramento cognitivo. Il PGAD si presenta con un’immagine quasi speculare di sensazioni indesiderate di eccitazione genitale o irritabilità in assenza di desiderio sessuale. Un nuovo termine, asessualità post-SSRI, viene introdotto per descrivere un’attenuazione dell’interesse e del piacere sessuale derivante da un’esposizione pre-natale o pre-adolescenziale a un inibitore della ricaptazione della serotonina.

CONCLUSIONI:

Questi criteri saranno utili sia in ambito clinico che di ricerca. Come tutti i criteri, avranno probabilmente bisogno di modifiche alla luce degli sviluppi.

 

1. Introduzione

C’è una crescente consapevolezza che un numero sostanziale di farmaci ha effetti, alcuni positivi e alcuni negativi, sul funzionamento sessuale. Questi includono antibiotici, anti-ipertensivi, antidepressivi, agenti di riduzione dei lipidi, farmaci che influenzano il sistema endocrino e altri [1].

C’è una serie di effetti che perdurano dopo l’interruzione del trattamento che al momento sono più strettamente legati ai farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina, agli inibitori della 5 alfa-reduttasi e all’isotretinoina. Questi includono il disturbo persistente dell’eccitazione genitale (PGAD) descritto per la prima volta formalmente nel 2001 [2], la disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) descritta nel 2006 [3,4], e la sindrome post-finasteride (PFS) descritta nel 2011 [5]. Casi di disfunzione sessuale persistente dopo l’isotretinoina sono stati riportati in questa rivista nel 2014 [6], con la condizione designata come disfunzione sessuale post-retinoide (PRSD) nel 2018 [1]. Per ciascuna di queste condizioni, è ora chiaro che i casi erano stati riportati o erano presenti per un decennio o più prima di apparire nella letteratura accademica. La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ha indicato che le loro prime segnalazioni di una disfunzione sessuale continuata dopo il ritiro di un SSRI hanno coinvolto la fluvoxamina nel 1987 e la fluoxetina nel 1991 [7].

L’incidenza di queste condizioni è sconosciuta. Il numero di pazienti che riacquistano il 100% della loro funzione sessuale originale dopo la sospensione degli inibitori della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della 5 alfa-reduttasi e dell’isotretinoina non è mai stato adeguatamente studiato. Gli studi clinici non includono abitualmente un follow-up per valutare la risoluzione degli effetti sessuali avversi, e non sarebbe etico condurre uno studio controllato randomizzato con l’obiettivo specifico di produrre una disfunzione sessuale duratura nei partecipanti per stabilire la prevalenza. Diversi studi su volontari sani con SSRI che includevano il follow-up hanno accennato a tassi di incidenza di cambiamenti duraturi nel funzionamento sessuale dopo la sospensione [8]. In uno studio clinico, il 55% dei partecipanti aveva ancora disfunzioni sessuali sei mesi dopo essere passato da un SSRI all’amineptina, rispetto al 4% che era stato trattato solo con amineptina, un farmaco senza azione sul sistema della serotonina [9]. Tre grandi studi sull’uso degli SSRI per l’eiaculazione precoce hanno riferito che gli effetti di ritardo dell’eiaculazione del farmaco persistevano per un numero significativo di partecipanti al follow-up di 3 e 6 mesi dopo la sospensione del farmaco [10-12]. Uno studio su volontari sani che ha valutato gli effetti della paroxetina sullo sperma e sulla funzione sessuale ha riportato che i punteggi del Brief Sexual Function Inventory (BSFI) per le funzioni erettile ed eiaculatoria non erano tornati ai valori di base quattro settimane dopo la sospensione del farmaco, con il 9% dei pazienti che lamentavano una disfunzione più che lieve [13].

Mentre la capacità di diagnosticare gli effetti avversi dovrebbe far parte delle competenze di qualsiasi prescrittore, il fatto che queste condizioni possono persistere o emergere dopo la sospensione del farmaco causale aggiunge un ulteriore livello di complessità. Inoltre, queste condizioni sono poco conosciute e poco comprese dagli operatori sanitari.

Trascurando questi disturbi si rischia di danneggiare ulteriormente i pazienti in termini di risposte sprezzanti da parte dei clinici, indagini inutili e diagnosi errate come un problema psicogeno che può portare a un ulteriore uso del farmaco responsabile. Uno studio qualitativo sulle esperienze dei pazienti affetti da PSSD quando si confrontano con gli operatori sanitari ha evidenziato le difficoltà che i pazienti possono incontrare quando cercano di chiedere aiuto [14].

In assenza di un biomarcatore, i criteri diagnostici possono migliorare sia la ricerca che la pratica clinica. I criteri che seguono offrono un modello per ricercatori, clinici, pazienti, regolatori e aziende farmaceutiche per sostenere la comunicazione. Si spera che aumentino la precisione della fenotipizzazione portando a una quantificazione più accurata dell’onere di questi problemi e forniscano un quadro operativo per facilitare la ricerca collaborativa multicentrica.

 

2.Metodi

Le serie di casi del 2014 e del 2018 di Hogan et al. e Healy et al. rappresentano le più grandi raccolte pubbliche di dati su queste condizioni durature e sono state utilizzate come punto di partenza per il progetto originale [1,6]. Le caratteristiche comuni sono state identificate e utilizzate per formulare una serie preliminare di criteri. I dati per questi documenti sono stati ricavati da RxISK.org, un sito web indipendente sulla sicurezza dei farmaci che dispone di una struttura globale di segnalazione degli eventi avversi. RxISK ha attualmente circa 1000 segnalazioni di queste condizioni.

È stato arruolato un gruppo multidisciplinare di esperti per sviluppare ulteriormente l’articolo. Molti dei membri del gruppo sono autori di letteratura peer reviewed su queste condizioni. Molti hanno presentato con successo una petizione alle autorità di regolamentazione in Nord America e in Europa sulla questione della PSSD, con il risultato di aggiungere alle etichette dei farmaci le avvertenze sulla disfunzione sessuale persistente dopo la sospensione del trattamento [15].

La bozza originale è stata distribuita al gruppo che ha apportato modifiche basate sui dati pubblicati, sull’esperienza clinica e di ricerca, e sulla valutazione dell’adeguatezza dei criteri nei contesti clinici internazionali. Le bozze successive sono state modificate in risposta ai commenti e ripubblicate fino al raggiungimento di un accordo.

 

3. Disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD)

Una significativa disfunzione sessuale può verificarsi durante il trattamento e dopo l’interruzione di qualsiasi farmaco inibitore della ricaptazione della serotonina (SRI) [1,3,4,6,14-20]. Gli SRI includono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), gli antidepressivi triciclici SRI, gli antistaminici SRI, gli antibiotici tetraciclini come la doxiciclina e gli analgesici come il tramadolo.

La PSSD qui si riferisce a una sindrome comune che si verifica dopo qualsiasi SRI. È indipendente da qualsiasi problema di salute mentale preesistente o reattivo e può essere innescata in volontari sani dopo esposizioni di poche settimane.

 

Criteri:

Necessari

(1) Precedente trattamento con un inibitore della ricaptazione della serotonina.

(2) Un cambiamento duraturo nella sensazione somatica (tattile) o erogena (sessuale) dei genitali dopo la fine del trattamento.

Ulteriori

(3) Riduzione duratura o perdita del desiderio sessuale.

(4) Disfunzione erettile duratura (uomini).

(5) Incapacità duratura di raggiungere l’orgasmo o diminuzione della sensazione di piacere durante l’orgasmo.

(6) Il problema è presente per ≥ 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Ci dovrebbe essere

(7) Nessuna evidenza di disfunzioni sessuali pre-farmaco che corrisponda al profilo attuale.

(8) Nessuna condizione medica attuale che potrebbe spiegare i sintomi.

(9) Nessun abuso di farmaci o di sostanze che possa spiegare i sintomi.

I sintomi sessuali accessori possono includere

dolore genitale

ridotta sensibilità dei capezzoli

diminuzione o perdita di erezioni notturne (maschi)

ridotta forza eiaculatoria (maschi)

glande flaccido durante l’erezione (maschi)

diminuzione della lubrificazione vaginale (donne).

I sintomi non sessuali accessori possono includere

intorpidimento emotivo

spersonalizzazione

altri problemi sensoriali che coinvolgono la pelle, l’olfatto, il gusto o la vista [1,3,21]

deterioramento cognitivo.

Quasi tutte le persone che assumono un SRI hanno qualche alterazione della sensibilità genitale entro un’ora dall’inizio del trattamento. Questo può essere evidente o oscurato da un beneficio apparente come il miglioramento dell’eiaculazione precoce negli uomini.

Nella PSSD c’è una marcata escalation degli effetti sensoriali genitali [22,23]. Alcuni descrivono una ridotta sensazione somatica (tattile) – i genitali si sentono come se fossero stati esposti ad un anestetico. Altri descrivono una ridotta sensazione erogena (sessuale) – il tocco dei genitali è come essere toccati su qualsiasi altra parte del corpo. La condizione può essere scatenata da esposizioni brevi come diversi giorni [1].

I cambiamenti nella sensazione genitale possono essere nascosti sotto i sintomi di perdita del desiderio o dell’eccitazione sessuale. È importante informarsi sui cambiamenti nella sensazione tattile ed erogena dei genitali, così come sui cambiamenti nella sensazione dell’orgasmo, poiché questi cambiamenti sensoriali sembrano caratteristici della PSSD. Fare la diagnosi di PSSD piuttosto che di un’altra forma di disfunzione sessuale duratura dipende dalla presenza di questi sintomi.

La PSSD assomiglia alla discinesia tardiva che è legata alla sospensione degli antipsicotici, ma può essere presente prima della sospensione. Quando un individuo non può interrompere il suo SRI, una diagnosi provvisoria potrebbe essere giustificata.

La disfunzione sessuale che accompagna l’uso normale di antidepressivi può persistere per alcuni giorni o settimane dopo la sospensione del trattamento. Il consenso attuale è che quando la disfunzione dura per tre mesi, è più probabile che si tratti di PSSD. Nel caso delle sindromi da astinenza standard, non vi è alcuna indicazione che i pazienti possano strofinare una spazzola a setole dure su e giù per i loro genitali e non sentirla, come è stato descritto per la PSSD, anche se non tutti i pazienti PSSD sono così gravemente colpiti.

La PSSD può variare in gravità. Gli effetti collaterali sessuali durante l’assunzione di un antidepressivo possono a volte migliorare significativamente quando si interrompe il farmaco, ma lasciare ancora dei sintomi residui. Per esempio, un paziente può riacquistare la capacità di raggiungere l’orgasmo dopo aver smesso l’antidepressivo, dopo essere stato completamente incapace di farlo durante il trattamento, ma l’orgasmo non è più lo stesso di prima del farmaco. Indipendentemente dal fatto che gli effetti sessuali persistenti siano gravi o lievi, dovrebbero essere classificati come PSSD se non c’è stato un ritorno completo alla linea di base precedente al farmaco.

L’intorpidimento emotivo e genitale vanno comunemente insieme. Ma l’intorpidimento emotivo avviene anche con gli antipsicotici senza disfunzioni sessuali di questo tipo, e una marcata depersonalizzazione può avvenire con farmaci che non causano disfunzioni sessuali. L’intorpidimento emotivo o la depersonalizzazione possono essere il problema principale di una persona nelle cure primarie, ma questo è meno probabile in una clinica di disfunzioni sessuali.

In uno studio del 2018, due soggetti hanno riportato la curvatura del pene come parte della PSSD [1]. I risultati di una revisione retrospettiva decennale di casi clinici di PSSD, pubblicata nel 2020, hanno fornito ulteriori prove che la PSSD può comportare danni al tessuto erettile del pene [24]. Questo sembra sovrapporsi ai risultati di un importante studio sulla PFS [25]. La scoperta di anomalie del tessuto erettile su un’ecografia potrebbe quindi sostenere piuttosto che precludere una diagnosi di PSSD. È incerto se questi cambiamenti facciano parte della sindrome o siano co-incidenti.

Ci sono rapporti di alcuni pazienti che sperimentano un breve miglioramento della loro PSSD legato all’interruzione di un altro farmaco in cui la loro condizione si risolleva per alcuni giorni per poi ritornare. Tuttavia, questo non ha portato a nessuna opzione di trattamento.

La PSSD è talvolta accompagnata dai sintomi di altre condizioni pelviche come:

Disfunzione del pavimento pelvico negli uomini o nelle donne.

Cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa nelle donne, spesso diagnosticata come infezioni ricorrenti del tratto urinario.

Cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa negli uomini, spesso diagnosticata come prostatite ricorrente.

Cambiamento del volume e/o della qualità dello sperma negli uomini (questo accade anche durante il trattamento con SRI).

Gli SRI possono causare queste condizioni con o senza disfunzione sessuale. Rischiano ulteriori indagini e un trattamento potenzialmente inutile, persino dannoso, se non viene riconosciuto un legame con un precedente trattamento SRI o correlato (se presente).

 

4. Disturbo da eccitazione genitale persistente (PGAD)

Il PGAD può verificarsi dopo un trauma all’area genitale o pelvica, può accompagnare cisti di Tarlov, cistite interstiziale o altre condizioni pelviche, sembra più comune in perimenopausa e in postmenopausa, ed è stato collegato a una serie di farmaci che non hanno effetti sul sistema della serotonina [26].

Tuttavia, uno dei suoi fattori scatenanti più comuni è l’interruzione dei farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI) [1,27-30]. La PGAD che si verifica dopo gli SRI può apparire come un’immagine speculare della PSSD con sensazioni genitali intense e dolorose o anormali e orgasmi spontanei.

La PGAD è comunemente vista nelle cliniche del dolore. Le donne possono avere una storia di rimedi disperati provati, e molte saranno membri di forum di supporto online. La storia del trattamento probabilmente include gabapentinoidi, SSRIs per il loro effetto anestetico genitale, oppioidi, botox, e interventi più drastici fino alla clitoridectomia e all’ablazione del nervo pudendo.

Non è chiaro se gli uomini ne siano affetti, ma sono stati riportati casi di eiaculazione precoce o spontanea dopo la sospensione di un SRI [1,31]. Alcuni casi di PSSD possono mostrare eccitazione alternata (PGAD) o disfunzione (PSSD), e alcuni possono evolvere in PGAD o viceversa.

Nei setting di terapia psicosessuale, la questione dei legami con il trauma/abuso sessuale è presente. Chiaramente, l’abuso sessuale è comune e alcune persone con PGAD possono avere un background di trauma sessuale, ma al momento i due stati non sembrano collegati.

Criteri:

Necessari

(1) Persistenti sensazioni indesiderate di eccitazione genitale o irritabilità.

(2) L’eccitazione genitale è dolorosa o di qualità alterata piuttosto che piacevole.

(3) L’attività sessuale fornisce una risoluzione limitata o nulla.

(4) Le sensazioni anormali possono essere innescate da stimoli non sessuali.

Ulteriori

(5) Eventi orgasmici spontanei sgraditi e spiacevoli.

(6) La condizione è altamente angosciante ed ego-distonica.

(7) Sono necessarie strategie di gestione come l’accesso a impacchi di ghiaccio.

(8) Una storia di sforzi per far trattare il problema è comune.

(9) Il problema è continuo (sebbene possano verificarsi esacerbazioni/remissioni episodiche).

(10) Se legato a un SRI, il problema inizia alla sospensione del farmaco.

(11) Il problema è presente per ≥3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Condizioni accessorie

Cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa

Sindrome delle gambe senza riposo

Disfunzione del pavimento pelvico.

Informazioni più dettagliate sulla PGAD sono disponibili in un articolo di consenso recentemente pubblicato dalla International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) [26].

 

5.Sindrome post-finasteride (PFS)

Finasteride, dutasteride e serenoa repens sono inibitori della 5 alfa-reduttasi che possono scatenare una disfunzione sessuale duratura con un profilo molto simile alla PSSD [32]. Come suggerisce il nome, la PFS è più comunemente associata alla finasteride che è stata autorizzata per il trattamento della calvizie maschile nel 1997. Nel 2011, un’avvertenza per la disfunzione erettile che persisteva dopo l’interruzione del trattamento è stata aggiunta all’etichetta del prodotto statunitense per i prodotti a base di finasteride, Propecia e Proscar. Questa è stata aggiornata nel 2012 per includere disturbi della libido, disturbi dell’eiaculazione e disturbi dell’orgasmo che continuavano dopo la sospensione del Propecia, e diminuzione della libido che continuava dopo la sospensione del Proscar [33]. Non ci dovrebbe essere un uso precedente di isotretinoina o di un SRI quando si fa una diagnosi di PFS. La disfunzione sessuale che si verifica con la finasteride ma che scompare dopo l’interruzione del trattamento non è PFS.

Criteri:

Necessari

(1) Precedente trattamento con un inibitore della 5 alfa-reduttasi.

(2) Disfunzione sessuale persistente dopo l’interruzione del trattamento.

Aggiuntivo

(3) Riduzione o perdita duratura del desiderio sessuale.

(4) Disfunzione erettile persistente.

(5) Riduzione duratura della sensazione genitale e orgasmica.

(6) Il problema è presente per ≥ 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Ci dovrebbe essere

(7) Nessuna evidenza di disfunzioni sessuali pre-farmaco che corrisponda al profilo attuale.

(8) Nessuna condizione medica attuale che potrebbe spiegare i sintomi.

(9) Nessun farmaco in corso o abuso di sostanze che potrebbe spiegare i sintomi.

(10) Nessun altro farmaco precedente che possa spiegare i sintomi.

Un certo numero di caratteristiche correlate possono derivare dalla finasteride senza essere diagnostiche per la PFS:

ginecomastia

quantità e qualità seminale alterata.

Ulteriori effetti della finasteride che possono verificarsi indipendentemente da qualsiasi difficoltà sessuale ma che possono anche accompagnare i problemi sessuali includono

deterioramento cognitivo

depressione

suicidalità.

C’è una certa evidenza per la curvatura del pene o altri effetti sul pene negli uomini con PFS [25], ma non è chiaro se questo era presente prima del trattamento o è risultato dopo. Alterazioni nei livelli di steroidi neuroattivi [34], metilazione della 5 alfa-reduttasi di tipo 2 nel liquido cerebrospinale [35], e la popolazione del microbiota intestinale [36] sono stati trovati anche in pazienti PFS. Ma ancora una volta, non è chiaro se questi erano presenti prima del trattamento.

 

6. Disfunzione sessuale post-retinoide (PRSD)

L’isotretinoina è un farmaco retinoide usato nel trattamento dell’acne ed è stato collegato alla disfunzione sessuale in letteratura [37,38]. Nel 2017, Health Canada e l’Agenzia europea per i medicinali hanno raccomandato di aggiungere un’avvertenza per la disfunzione erettile alle informazioni sul prodotto per i prodotti a base di isotretinoina, con una diminuzione della libido in aggiunta raccomandata per l’inclusione nelle etichette europee [39,40].

Nel 2014 [6] e nel 2018 [1] sono state pubblicate segnalazioni di una disfunzione sessuale duratura con un profilo simile alla PSSD e alla PFS. Il centro di farmacovigilanza olandese Lareb ha riportato sette casi di disfunzione sessuale legati all’isotretinoina, tre dei quali non si sono risolti dopo la sospensione [41].

L’isotretinoina ha sia proprietà di inibizione della ricaptazione della serotonina che della 5 alfa-reduttasi, ma non è chiaro se il problema derivi da una di queste azioni. Non ci dovrebbe essere un uso precedente di finasteride o di un SRI quando si fa una diagnosi di PRSD. Ci possono essere alcune disfunzioni sessuali durante il trattamento, ma non è chiaro quale proporzione di questi problemi persista dopo la fine del trattamento.

Criteri:

Necessari

(1) Precedente trattamento con isotretinoina.

(2) Disfunzione sessuale persistente dopo l’interruzione del trattamento.

Aggiuntivo

(3) Riduzione o perdita duratura del desiderio sessuale.

(4) Disfunzione erettile persistente (uomini) o perdita di lubrificazione vaginale (donne).

(5) Riduzione duratura della sensazione genitale e orgasmica.

(6) Il problema è presente per ≥ 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Ci dovrebbe essere

(7) Nessuna evidenza di disfunzioni sessuali pre-farmaco che corrisponda al profilo attuale.

(8) Nessuna condizione medica attuale che potrebbe spiegare i sintomi.

(9) Nessun farmaco in corso o abuso di sostanze che potrebbe spiegare i sintomi

(10) Nessun altro farmaco precedente che possa spiegare i sintomi.

Un certo numero di caratteristiche correlate possono derivare da isotretinoina senza essere diagnostico per PRSD ad esempio ginecomastia.

Ulteriori effetti dell’isotretinoina che possono verificarsi indipendentemente da qualsiasi difficoltà sessuale ma che possono anche accompagnare i problemi sessuali includono

deterioramento cognitivo

cambiamenti della pelle

cambiamenti articolari

cambiamenti intestinali

depressione

suicidalità.

Il termine Post-Accutane Syndrome (PAS) è di uso diffuso e spesso si riferisce a ciò che qui viene definito PRSD, ma altrettanto spesso sembra includere la suicidalità e altri effetti cognitivi senza difficoltà sessuali.

 

7. Asessualità post-SSRI

Studi sugli animali hanno trovato che l’esposizione a un SSRI durante la gravidanza o in giovane età produce deficit sessuali in età adulta [42]. Uno studio recente sugli esseri umani ha trovato prove che ci possono essere implicazioni simili per le persone esposte a un SSRI nell’infanzia [43]. Dato che questi problemi si sviluppano prima della maturità sessuale, la persona può non avere una linea di base pre-farmaco per il confronto, rendendo difficile riconoscere sintomi come il basso desiderio sessuale, la ridotta sensazione genitale e l’orgasmo senza piacere. Proponiamo l’introduzione di un nuovo termine, Asessualità Post-SSRI, per descrivere l’attenuazione dell’interesse e del piacere sessuale derivante da un’esposizione pre-natale o pre-adolescenziale a un inibitore della ricaptazione della serotonina. Al momento non ci sono dati sulla percentuale di persone che si definiscono asessuali e hanno una condizione che può essere legata ai farmaci.

Criteri:

Prove evidenti di assunzione materna di SRI in gravidanza o

Prove di assunzione prolungata di SRI in età preadolescenziale.

Mancanza di interesse sessuale sia per lo stesso sesso che per il sesso opposto.

Nessuna esperienza di piacere dalla masturbazione o dall’attività sessuale.

Identificazione come asessuato.

 

8. Altri farmaci

Ci sono segnalazioni di una disfunzione sessuale persistente che assomiglia alla PSSD dopo l’assunzione di altri farmaci psicotropi che non sono SRI, tra cui mirtazapina e aripiprazolo. Non ci sono dati sufficienti per sapere se questi stati formano una sindrome correlata o diversa.

Anche i nuovi anticoagulanti orali (NOACs) come rivaroxaban e dabigatran sembrano aver prodotto quadri clinici che assomigliano a PSSD e PFS. Ci sono rapporti online ma nessuna letteratura peer reviewed su questo.

Al contrario, gli antipsicotici causano difficoltà sessuali tra cui una perdita del desiderio sessuale, disfunzione erettile, eiaculazione retrograda e altri problemi. Questi stati possono durare, ma non sono PSSD.

Gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina producono disfunzioni erettili che possono persistere in alcuni casi. Questo non è PSSD.

Una serie di altri farmaci come gli antipertensivi tiazidici causano disfunzioni sessuali e alcune di queste potrebbero persistere, ma al momento non c’è alcuna prova che queste siano uguali alla PSSD o alla PFS.

9. Colloquio diagnostico

I criteri sono destinati ad essere utilizzati insieme al colloquio diagnostico che dovrebbe comprendere un’anamnesi dettagliata dei farmaci. Gli SRI, gli inibitori della 5 alfa-reduttasi e l’isotretinoina possono causare una disfunzione sessuale duratura anche se l’uso precedente dello stesso farmaco o di un altro della stessa classe non ha prodotto un problema significativo. I pazienti con disfunzioni sessuali che durano tutta la vita senza un uso precedente di SRI, inibitori della 5 alfa-reduttasi o isotretinoina, e senza alcuna spiegazione evidente per il problema, dovrebbero essere interrogati sulla possibile esposizione prenatale a un SRI.

La strategia challenge-dechallenge-rechallenge che è talvolta usata per valutare se un effetto è legato a un farmaco non è adatta per indagare gli effetti avversi che persistono o peggiorano dopo la sospensione di un farmaco.

I pazienti con PSSD, PFS, PRSD o PGAD hanno tipicamente un funzionamento sessuale normale prima di iniziare il trattamento. Se un paziente ha avuto precedenti difficoltà sessuali, è importante decidere il grado di sovrapposizione al problema attuale. Una diagnosi attuale di un disturbo di salute mentale non impedisce una diagnosi di queste condizioni durature. Nessuna condizione psichiatrica causa intorpidimento o irritabilità dei genitali al punto che la clitoridectomia potrebbe essere contemplata.

Queste condizioni durature possono rimanere per mesi, anni o a tempo indeterminato dopo che il farmaco che le ha causate è stato interrotto. Ci sono rapporti di PSSD e PRSD che hanno persistito per oltre due decenni dopo la sospensione del farmaco [1], I criteri quindi non forniscono un limite superiore in termini di durata.

In alcuni casi, una disfunzione sessuale duratura può comparire solo quando il farmaco viene interrotto, o una disfunzione lieve durante il trattamento può peggiorare alla sospensione, a volte con la comparsa di nuove caratteristiche. Per esempio, nel caso degli SSRI, l’eiaculazione precoce sembra essere più strettamente associata alla sospensione del farmaco. C’è il suggerimento che a volte può verificarsi un ritardo tra l’ultima dose del farmaco e l’inizio della disfunzione, cioè in genere fino a un paio di settimane. Al momento, poiché i dati su questo sono limitati, non è possibile stabilire un limite di tempo dopo il quale una condizione duratura non può essere diagnosticata, in particolare se tutti i criteri sono soddisfatti e la presentazione clinica è altrimenti da manuale. Un certo grado di discrezione può essere giustificato in questi casi quando si valuta un possibile legame con il farmaco.

PSSD, PFS e PRSD sono a volte collegati a valori limite di testosterone o altri livelli ormonali. Questo può essere una conseguenza delle condizioni piuttosto che una causa. Il trattamento con testosterone non è stato segnalato per beneficiare in modo affidabile queste sindromi. Inoltre, l’efficacia degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) sembra ridotta in queste condizioni.

Se disponibile, il test sensoriale quantitativo (QST) del pene (vibrazione, temperatura calda e fredda) può essere utile per valutare la sensazione somatica [24]. La sensazione erogenica è poco compresa e non ci sono test disponibili.

 

10.Conclusione

Speriamo che questi criteri portino a una maggiore consapevolezza delle condizioni, a diagnosi più accurate e a maggiori sforzi di ricerca sulle opzioni di trattamento per coloro che ne sono affetti. Come tutti i criteri, probabilmente avranno bisogno di modifiche alla luce degli sviluppi. Si spera che alla fine saranno sostituiti da marcatori diagnostici, siano essi genetici, elettrofisiologici, endocrini o altro.

Ringraziamenti

Emmanuele A. Jannini è supportato in parte dal Ministero italiano dell’Università e della Ricerca Grant PRIN #2017S9KTNE_002. Dee Mangin è sostenuta dalla Cattedra David Braley in Medicina Familiare, McMaster University. Jalesh N. Panicker è sostenuto in parte da un finanziamento del Dipartimento della Salute del Regno Unito NIHR Biomedical Research Centres.

Conflitto d’interesse

David Healy, Joanna Le Noury e Dee Mangin sono collegati a RxISK.org che registra gli eventi avversi sui farmaci riportati dai pazienti. Il sito web ha presentato informazioni su disfunzioni sessuali durature dopo l’uso di antidepressivi e altri farmaci.

Finanziamento

Nessuno da segnalare.

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